长春应化所在生物活性聚氨基酸材料治疗肿瘤领域取得突破性进展
中国科学院长春应用化学研究所在生物活性聚氨基酸材料的结构设计及其高效肿瘤治疗应用领域取得重要突破。陈学思、丁建勋研究团队成功开发出一种能够特异性响应于肿瘤微环境的新型生物活性聚氨基酸材料。该材料可在肿瘤组织及细胞内原位自组装成三维阳离子网络结构，高效诱导肿瘤细胞生成微泡，并触发一种可持续扩展的级联旁观者杀伤效应，为肿瘤治疗提供了创新策略。相关研究成果以“A Tumor-Selective Self-Assembling Network of Poly(amino acid) Induces Cascading Bystander Cytotoxicity through Microvesicle Fission Amplification”为题，发表于国际权威化学期刊《Journal of the American Chemical Society》。
肿瘤细胞间的信号传递是影响肿瘤进展与治疗响应的关键因素。近年来，以微泡为代表的细胞外囊泡被证实是介导细胞间通讯、引发旁观者效应的重要载体。然而，现有基于外源性囊泡递送的治疗方法普遍面临靶向性不足、瘤内富集效率低及生物活性易丧失等挑战。因此，如何在肿瘤内部原位诱导生成具有治疗功能的囊泡，成为该领域亟待突破的核心科学问题。
针对这一挑战，研究团队设计并合成了生物活性聚氨基酸材料EG45-D-K-D-pYA。该材料能够在肿瘤组织中高表达的碱性磷酸酶催化下，发生磷酸酯键断裂，引发其二级结构从无规卷曲向β-折叠转变（β-折叠含量从40.6%显著提升至83.3%），同时材料表面电荷发生反转（ζ电位从−4.95 mV转变为+25.0 mV）。这种结构与电荷的协同变化，驱动材料从分散的纳米粒子状态，原位自组装成连续的三维阳离子网络结构（图1A）。该网络结构首先富集于肿瘤细胞膜，进而作用于线粒体、细胞核等关键细胞器，引发细胞内活性氧水平急剧升高，破坏细胞稳态并诱导肿瘤细胞死亡。在此过程中，受损的肿瘤细胞释放出大量微泡（图1B）。这些微泡富含阳离子聚氨基酸材料以及细胞膜、线粒体和细胞核的相关成分，具有高正电性（ζ电位约+32.9 mV）和显著的生物活性。深入研究揭示，这些由初始治疗细胞（P0代）释放的微泡，能够被邻近的肿瘤细胞选择性摄取，并在后者内部诱导生成新一代的微泡（图1C），从而在肿瘤细胞群体中实现跨越多代传递的级联旁观者杀伤效应。在代际传递过程中，微泡的表面正电性逐步降低，其携带的ROS水平在P2代达到峰值后下降。对应的旁观者杀伤效应呈现出独特的非线性级联衰减模式，在P0至P4代中，细胞抑制率分别约为53%、29%、36%、25%和7%（图1D），表明该过程受ROS水平与表面电荷的协同调控。此外，在肿瘤组织层面，原位形成的三维阳离子网络能够模拟类细胞外基质结构，构成物理屏障，有效抑制肿瘤细胞的迁移与转移，从而在抑制原发肿瘤生长的同时，实现对转移扩散的协同控制。
本研究通过巧妙的材料设计，实现了在肿瘤内部原位构建治疗性网络并触发自持续扩增的旁观者杀伤效应，为开发高效、智能的肿瘤治疗策略提供了新思路和新方法。
研究成果详见《Journal of the American Chemical Society》期刊，https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.5c09790。
图1. 生物活性聚氨基酸材料EG45-D-K-D-pYA的自组装形貌演化、微泡诱导生成及多代旁观者杀伤效应。
