长春应化所在化学生物学生物分子识别领域取得可喜进展
时间：2007-01-08
中国科学院长春应用化学研究所稀土化学与物理重点实验室曲晓刚研究员所领导的生物无机化学研究组，在国家基金委杰出青年基金等项目的支持下，在核酸序列特异性识别及构象功能转化开展了系列创新性的工作，取得了突破性进展。研究组关于纳米管与四链DNA作用的最新研究结果发表在国际权威期刊《美国科学院院刊(P NAS) 2006, 103, 19658-19663》上。
人类端粒DNA由于其与衰老和疾病如癌症等密切相关已成为目前生物学、化学和药学等领域的研究热点。他们利用化学修饰及生物化学和生物物理方法，结合波谱学手段，发现羧基化纳米管可显著提高富含胞嘧啶的人类端粒序列稳定性；但不影响富含鸟嘌呤人类端粒序列的稳定性。进一步实验结果表明羧基 化纳米管可阻止双链形成并选择性诱导富含胞嘧啶的人类端粒序列形成四链结构，该结构被称为“i-motif”。人类端粒DNA形成四链结构可以阻止癌细胞端粒酶活性，破坏以RNA序 列为模板合成端粒DNA，进而抑制癌细胞的无限增殖。为此，端粒酶已成为癌症治疗的有效靶点，设计、合成并筛选具有特异性稳定四股螺旋DNA结构试剂具有重要意义。而过去报 道的稳定试剂主要是针对富含鸟嘌呤的人类端粒序列。纳米管在基因治疗、膜分离及药物载体等方面都显示了潜在的应用前景，选择性稳定富含胞嘧啶端粒序列为纳米管生物学应 用提供新思路。这一研究结果是在他们研究纳米管与双链DNA作用基础上完成的 (Nucleic Acids Res. 2006, 34, 3670-3676)。研究组发现纳米管具有序列选择性去稳定双链、三 链DNA并促使双链DNA发生B-A构象转化。进而揭示了长期以来纳米管可使DNA发生聚集的作用机理并用实验证实纳米管结合在DNA大沟区，与理论模拟结果一致。
Z-DNA在生物体内不是稳定存在的，是在转录过程中形成的过渡态。近期研究表明它的形成与癌症等疾病发生有关。为此，研究Z-DNA形成探针具有重要生物学意义。他们通过系列 研究发现稀土銪Eu与氨基酸ASP的配合物在体温低盐条件下，促使B-DNA转化为Z-DNA并且这种转化与体内RNA聚合酶作用类似，具有可逆性；其独特的谱学性质变化为认识及检测体 内Z-DNA提供探针(Biophysical J. 2006, 90, 3203-3207)；而稀土銪Eu与氨基酸Val的配合物可促进在体内复制及转录具有重要功能的单链polyrA及polydA产生 二级结构；目前针对人类单链RNA聚合酶PAP为靶点的单链核酸药物报道很少，这些实验结果对单链核酸药物设计及揭示稀土生物学效应具有指导作用。(FEBS Lett. 2006, 580, 3726-3730)。
影响药物与DNA识别及稳定作用的因素包括药物分子大小、立体化学；溶液条件；DNA构象及序列等。他们发现水分子参与调控；邻近碱基序列引起药物与DNA结合反应的熵-焓互补；邻近碱基序列同样制约DNA的长程电荷传递过程。 对相同长度(AA)n 及(AT)n系列，DNA 越稳定，电荷传递速率越快。系列工作发 表在Biochemistry (2006, 45, 13543-13550; 2003, 42, 11960-11967)。
